Proiect finanțat de Comisia Europeană, ERA-NET Co fund, 7^th Joint Call – 2016
Participarea partenerului român cofinanţată de Unitatea Executivă pentru Finanțarea Învățământului Superior, a Cercetării, Dezvoltării şi Inovării (UEFISCDI) prin Programul 3 P3 – Cooperare europeană și internațională, Subprogramul 3.2 Orizont 2020, CEI-H2020

Titlul proiectului

Demonstrarea translațională a conceptului de micro/nano-particule spintronice pentru terapia vibrațională non-termică a a glioblastomei – acronim NANOVIBER

Bugetul total al partenerului român: 184.750,00 euro (831.375 lei)
Cofinanțare UEFISCDI: 184.750,00 euro (831.375 lei)
Contract: 1 / 2017
Durata proiectului (luni): 36
Data de începere a proiectului: mai 2017
Data de finalizare a proiectului: aprilie 2020
Date de identificare apel: EuroNanoMed II JTC2016

Link către site-ul proiectului

Parteneri

1. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm) Unit1205, Franța, Coordonator

2. COMMISSARIAT A L’ENERGIE ATOMIQUE ET AUX ENERGIES ALTERNATIVES, Franța, Partener

3. Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa (FFUL) / iMed.ULisboa, Portugalia, Partener

4. INSTITUTUL NATIONAL DE CERCETARE-DEZVOLTARE PENTRU METALE NEFEROASE şi RARE, România, Partener
   Responsabil: Dr. Roxana Mioara PITICESCU, tel: 0213522046, fax: 0213522049, email: roxana.piticescu@imnr.ro

5. ARISTOTLE UNIVERSITY OF THESSALONIKI, LTFN LABORATORY, Grecia, Partener

 Rezumatul proiectului

Scopul proiectului este de a translata de la început o terapie tumorală vibrațională pentru pacienții cu glioblastoma implicând particule spintronice și un vibrator magnetic cu costuri reduse. Pornind de la datele existente pentru implementarea unui program translațional riguros dar și asocierea unor lideri la nivel European în domeniu, se va realiza un consorțiu sinergic capabil să rezolve în paralel și într-un mod predictibil toate testele preclinice, de fabricație, regulile și normele etice prestabilite și obligatorii pentru a realiza translația terapiei propuse.

Impactul terapeutic al particulelor vibraționale a fost demonstrat in vitro de membrii consorțiului și mai recent au fost realizate primele teste in vivo. Obiectivul actual este de a iniția o abordare translaționala completă, capabilă să fie aplicată la pacienții cu glioblastoma.

Aceasta este de asemenea o oportunitate de a avansa o metodologie translațională nouă, încercand să întărească inovația mai rapidă și sigură la baza nanotehnologiilor. Abordările nano-toxicologice, integrarea modelelelor animale relevante și a preocupărilor sociale în ceea ce privește utilizarea cercetărilor pe animale mari dar și proiectarea încercărilor de demonstrare a noului concept cognitiv sunt câteva din paradigmele inovative ce vor fi abordate în proiect.

Etapa 1/2017  STABILIREA METODOLOGIILOR DE CARACTERIZARE CHIMICO-STRUCTURALĂ A NANOPARTICULELOR FUNCȚIONALIZATE

Perioada: 01.05.2017 – 20.12.2017

Activitatea 1.1 Caracterizarea UV-VIS, FT-IR, SEM și analiză termică complexă a nanoparticulelor funcționalizate (P4-IMNR)

Activitatea 1.2 Caracterizarea dispersabilitatii nanoparticulelor functionalizate (P4-IMNR)

Obiectivul Etapei I a constat în stabilirea metodologiilor de caracterizare chimico-structurală a nanoparticulelor funcționalizate.

În această etapă au fost sintetizate prin metoda hidrotermală la presiuni înalte nanoparticule pe bază de oxizi de fier. Nanoparticulele astfel obținute, precum și probele transmise de partenerul P2-CEA/INAC au fost caracterizate din punct de vedere chimico-structural prin următoarele metode: analiză chimică cantitativă, difracție de raze X (DRX), spectrofotometrie UV-VIS, spectroscopie FT-IR, microscopie optică (MO), microscopie electronică de baleiaj (SEM) cuplată cu analiză semicantitativă prin metoda EDS, analiză termică complexă prin calorimetrie diferențială de baleiaj (DSC) și distribuția dimensiunilor medii de particule prin metoda DLS.

Nanoparticulele pe bază de oxizi de fier au fost sintetizate la temperaturi de 100-200°C și presiuni de lucru între 20-1000 atm. S-a constatat că presiunea de sinteză influențează tipul fazei cristaline de oxid de fier.

Coroborarea rezultatelor obținute la analiză chimică, DRX, UV-VIS, FT-IR, MO, SEM-EDS și DSC a condus la elaborarea unei metodologii de caracterizare chimico-structurală a nanoparticulelor pe bază de oxizi de fier. Din punct de vedere al dispersabilității, s-a pus la punct o metodă de caracterizare a dimensiunilor medii de particule într-o suspensie stabilă de oxid de fier aflat într-un mediu de dispersie netoxic.

Etapa 2/2018  STABILIREA METODOLOGIILOR DE CARACTERIZARE CHIMICO-STRUCTURALĂ A NANOPARTICULELOR FUNCȚIONALIZATE

Perioada: 21.12.2017 – 20.12.2018

Activitatea 2.1 Caracterizarea stabilitatii termice a nanoparticulelor functionalizate (P4-IMNR)

Activitatea 2.2 Caracterizarea micro-structurala SEM, TEM, DRX si a proprietatilor magnetice ale nanoparticulelor functionalizate (P4-IMNR)

Obiectivul Etapei II a constat în realizarea metodologiilor de caracterizare chimico-structurală a nanoparticulelor functionalizate.

In acesta etapa au fost realizate metodologiile de caracterizare chimico-structurala a nanoparticulelor functionalizate prin analiza comparativa a probelor pe baza de magnetita comerciala transmise de P2-CEA/INAC cu probe de magnetita sintetizate hidrotermal in IMNR (P4). De asemenea, au fost analizate probe pe baza de oxizi de fier functionalizati cu polimer, obtinuti prin metoda hidrotermala. Stabilitatea termica a nanoparticulelor de magnetita sintetizata hidrotermal in diverse conditii experimentale a fost demonstrate prin efectuarea analizei termice complexe: DSC-TG (inclusive cicluri de incalzire-racire) dar si DSC. S-a evidentiat temperatura Curie a oxizilor de fier obtinuti (hematita si magnetita). Prin caracterizarea chimico-structurala a nanoparticulelor pe baza de magnetita s-a constatat ca pulberile sintetizate hidrotermal au dimensiuni de cristalit intre 17-29 nm; cristalizeaza in sistem cubic, sub forma de magnetita; formeaza aglomerari de ordinul sutelor de nm (cand se afla in suspensie) sau agregate de ordinul micronilor (observate prin analiza SEM). Proba cu cel mai mic indice de polidispersitate, cu particule de forma cubica si cu cele mai bune proprietati magnetice a fost cea sintetizata la 200°C si 100 atm. Pe baza standardelor  nationale si britanice privind metodele de caracterizare ale nanomaterialelor, dar si a bunelor practici de laborator privind analiza termica, metoda DLS si microscopia TEM/HRTEM, au fost elaborate 3 metode de caracterizare: DSC-TG, SEM si DRX.

Diseminare:

• M. Cursaru, R. M. Piticescu, A.-M. Mocioiu, D. V. Drăguț, A. G. Plăiașu, C. M. Ducu, „Synthesis and characterization of iron oxide nanoparticles for biomedical applications”, 1^st International Conference on Emerging Technologies in Materials Engineering EmergeMAT and 4^th International Workshop on Materials under Extreme Conditions SUPERMAT, 14-16.11.2018, Bucharest, Romania (poster)
• M. Piticescu, L. M. Cursaru, A.-M. Mocioiu, D. V. Dragut, A. G. Plaiasu, C. M. Ducu, „The influence of synthesis parameters on iron oxide nanoparticles”, International Workshop on Advances in Nanomaterials, 17-19.09.2018, Magurele, Romania (oral presentation)
• Cele doua lucrari se afla in curs de redactare si vor fi trimise unor jurnale cotate ISI.
• Morel, C. Thébault, C. Naud, H. Joisten, S. Leulmi, C. Iss, M. Morcrette, G. Ortiz, Y. Hou-Broutin, T. Livache, R. Calemczuk, M. Carrière, P. Sabon, I. Joumard, S. Auffret, et B. Dieny “Vibrating Magnetic Particles for Cancer Cells Destruction”, Invited oral presentation BIMS 2018 – Bio Inspired Magnetic Systems, Exeter (UK), July 9-12, 2018.
• Morel, C. Naud, H. Joisten, S. Leulmi, C. Iss, M. Morcrette, G. Ortiz, Yanxia Hou-Broutin, T. Livache, R. Calemzuck, M. Carrière, P. Sabon, I. Joumard, S. Auffret, et B. Dieny “Design of Magnetic Nanoparticles for Magneto-mechanical Cancer Cells Destruction”, Poster, MagMeet 2018 – 12th International Conference on the Scientific and Clinical Applications of Magnetic Carriers, Copenhagen (DEN), May 22-26, 2018.
• Thébault, C. Naud, E. Billiet, H. Joisten, M. Carrière, Y. Hou-Broutin, R. Morel, and B. Dieny “Magnetic particle oscillations triggered by a rotating magnetic field for mechanical treatment of glioblastoma”, Poster, Congrès SF-Nano 2018 Société Française de Nanomédecine, Montpellier (FR), December 3-5, 2018.
• Patent: “Procédé de fabrication d’un fluide biocompatible comportant une poudre de particules magnétique, fluide biocompatible comportant une poudre de particules magnétiques”, R. Morel, B. Dieny, et H. Joisten. French Patent n° 1852971 deposited on 04/05/2018.

Etapa 3/2019  STABILIREA METODOLOGIILOR DE CARACTERIZARE CHIMICO STRUCTURALĂ ALE NANOPARTICULELOR FUNCȚIONALIZATE. VALIDAREA ȘI VALORIFICAREA NANOPARTICULELOR FUNCȚIONALIZATE

Perioada: 21.12.2018 – 20.12.2019

Activitatea 3.1.1. Elaborarea metodologiei complete de caracterizare chimico structurală a nanoparticulelor funcționalizate

Activitatea 3.2.1. Validarea metodelor de caracterizare pentru funcționalizare pentru teste in vitro și clinice, partea 1

Obiectivele Etapei III au constat în:
– determinarea și analiza caracteristicilor chimice și fizico-structurale a materialelor nanostructurate pe bază de oxizi de fier;
– asigurarea conformității metodelor analitice de caracterizare cu cerințele pentru produs.

In cadrul etapei 3 a proiectului, IMNR (P4) a elaborat două metodologii complete pentru caracterizarea oxizilor de fier funcționalizați. Ambele metodologii oferă date esențiale pentru ca probele să fie certificate și transmise pentru caracterizări in vitro. Diferența între cele două metodologii o constituie prețul și rapiditatea determinărilor. Metodologia 1 este și mai rapidă și mai puțin costisitoare.
Au fost validate 4 metode de caracterizare a probelor pe bază de oxizi de fier nefuncționalizați. In etapa 4 a proiectului vor fi validate metodele de caracterizare pentru probe pe baza de oxizi de fier funcționalizați.
Măsurătorile magnetice au arătat că probele pe bază de oxid de fier nefuncționalizat sunt în cea mai mare parte super-paramagnetice la temperatura camerei. Probele nu sunt constituite din magnetită pură Cea mai mare magnetizare totală se găsește la probele cu cele mai mici particule.

Diseminare:

• 1 publicație ISI în revista Nanomaterials (OPEN ACCESS):
  Laura Madalina Cursaru,Roxana Mioara Piticescu, Dumitru Valentin Dragut, Ioan Albert Tudor, Victor Kuncser, Nicusor Iacob, Florentin Stoiciu, The influence of synthesis parameters on structural and magnetic properties of iron oxide nanomaterials, Nanomaterials  10(1), 85, 2020, doi:10.3390/nano10010085, FI=4.324
• 1 participare la o  conferință internațională (poster): Laura Madalina Cursaru, Roxana Mioara Piticescu, Ioan Albert Tudor, Ana Maria Mocioiu, Dumitru Valentin Dragut, THERMAL INVESTIGATION OF IRON OXIDE NANOMATERIALS. THE INFLUENCE OF SYNTHESIS PARAMETERS ON STRUCTURAL PROPERTIES, 2^nd International Conference on Emerging Technologies in Materials Engineering-EmergeMAT, 6-8 Noiembrie 2019, București, Romania
• 1 participare  la EUROINVENT – European Exhibition of Creativity and Innovation 11^th Edition, 16-18 Mai 2019, Palatul Culturii, Iasi, Romania, unde proiectul a obținut Medalia de argint și 2 medalii de aur din partea ICECHIM București, respectiv Universitatea din Craiova.

Etapa 4/2020  VALIDAREA METODELOR DE CARACTERIZARE A NANOPARTICULELOR FUNCȚIONALIZATE

Perioada: 21.12.2019 – 30.04.2020

Activitatea 4.1.1. Validarea metodelor de caracterizare pentru funcționalizare pentru teste in vitro și clinice, partea 2

Obiectivele Etapei IV au constat în:
– determinarea și analiza caracteristicilor chimice și fizico-structurale a materialelor nanostructurate pe bază de oxizi de fier funcționalizat cu PEI (polietilenimină);
– validarea la nivel de laborator a 2 metodologii de caracterizare fizico-structurală.
In cadrul etapei 4 a proiectului, IMNR (P4) a validat 2 metode pentru caracterizarea compușilor nanostructurați pe bază de magnetită și PEI, și anume: „Determinarea semicantitativă a conținutului de fier din oxid de fier funcționalizat cu polietilenimină PEI prin analiză SEM EDS” si respectiv : „Determinarea comportamentului termic prin analiza DSC-TG a oxidului de fier funcționalizat cu polietilenimină PEI”
Rezultatele obținute vor constitui baza elaborării unor protocoale (ghiduri) pentru Analiza prin SEM-EDS și respectiv Analiza termogravimetrică pentru probe hibride pe bază de magnetită și PEI ca o alternativă complexă la analiza chimică.

Diseminare:

• 1 publicație ISI în revista Nanomaterials (OPEN ACCESS) în colaborare cu partenerul din Franța (P2, CEA-INAC):
  L. M. Cursaru, R. M. Piticescu, D.V. Dragut, R. Morel, C. Thébault, M. Carrière, H. Joisten, B. Dieny, One‐Step Soft Chemical Synthesis of Magnetite Nanoparticles under Inert Gas Atmosphere. Magnetic Properties and In Vitro Study, Nanomaterials, 10, 1500, 2020, doi:10.3390/nano10081500, FI= 4.324